發(fā)布日期：2018-05-31

　　誘導(dǎo)性多能干細胞（Induced pluripotent stem cell，下文簡稱 iPS 細胞），又稱人工誘導(dǎo)多能干細胞，是一種由哺乳動物成體細胞經(jīng)轉(zhuǎn)入轉(zhuǎn)錄因子等手段脫分化形成的多能干細胞。2006 年首次由日本科學(xué)家山中伸彌團隊發(fā)現(xiàn)，其本人也因此項技術(shù)于 2012 年獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎。

　　iPS 細胞一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，便引起整個學(xué)術(shù)界的轟動，人們?yōu)檎业?ldquo;重編程”生命的“配方”而歡呼雀躍，誘導(dǎo)多能干細胞的實現(xiàn)，被人們當(dāng)做是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)革命的信號，而今經(jīng)過了 10 余年的努力，日本科學(xué)家在 iPS 細胞的應(yīng)用路上再進一步。5 月 16 日，日本衛(wèi)生部為 iPS 細胞的臨床應(yīng)用大開綠燈，批準(zhǔn)將其用于心臟衰竭的臨床試驗。

　　來自大阪大學(xué)（Osaka University）的心臟外科醫(yī)生 Yoshiki Sawa 將帶領(lǐng)團隊開展此項臨床試驗。手術(shù)中，醫(yī)生將向患者心臟表層植入一層人工培育生成的心肌細胞（約 0.1 毫米），植入的細胞可以通過分泌蛋白質(zhì)等物質(zhì)來幫助血管生長和心臟功能改善。該臨床試驗將于明年 3 月開始，初期將有 3 名患者接受治療，隨后將擴展為 10 人左右。如果試驗成功，日本將根據(jù)其關(guān)于再生醫(yī)學(xué)的“快速通道系統(tǒng)”將該臨床技術(shù)直接商業(yè)化。

　　“全世界都將密切關(guān)注（此次臨床試驗的結(jié)果），許多研究團隊也正在相同的研究方向上努力，”來自德國漢堡大學(xué)（University of Hamburg）的藥理學(xué)家，同時也是德國心血管研究中心主席的 Thomas Eschenhagen 對此項研究結(jié)果充滿期待。

　　相對于臨床試驗一片看好，學(xué)術(shù)界對于商業(yè)化的態(tài)度卻憂心忡忡，對于日本 2014 年才推出的這個“快速通道系統(tǒng)”，初衷是加速挽救生命，但在商業(yè)化之前并沒有充分的數(shù)據(jù)證明治療效果是存在缺陷的。很多學(xué)者也認為不經(jīng)長期、對照驗證的療法貿(mào)然市場化略顯“瘋狂”，無法接受。

　　修補受傷的心

　　心臟衰竭通常具有呼吸困難、疲勞等癥狀，尤其在運動、平躺及夜間睡眠時癥狀加劇。目前心臟衰竭是常見的、高醫(yī)療支出且可能致命的疾病。在我國，心臟衰竭患者約有 1000 萬，其中約 50% 患者在診斷 5 年后死亡。

　　目前常見的治療手段為藥物治療，嚴重情況下，患者需要依靠輔助性的人工設(shè)備或進行心臟移植，但這兩種方法都具有局限性：人工設(shè)備容易引起并發(fā)癥，而心臟移植常面臨供體短缺的問題。而隨著 iPS 細胞技術(shù)的實現(xiàn)，患者自身心臟“再生”成為可能。

　　在生物發(fā)育過程中，一個干細胞既可以成為皮膚細胞、心臟細胞，也可以成為神經(jīng)細胞、肌肉細胞，而引導(dǎo)這個方向的過程就是分化。干細胞在分裂的時候，其子細胞的基因表達受到修飾調(diào)控，如 DNA 的甲基化，使其向特定的方向分化，形成了不再具有多能性的體細胞，在整個機體中發(fā)揮特定功能。

　　干細胞就像生命體內(nèi)的種子，既然器官是從干細胞發(fā)育而來，那如果可以獲取干細胞，人類自然可以“種器官”。但獲取干細胞并非易事，不僅數(shù)量少難以辨識，而且獲取的過程很可能會對患者產(chǎn)生附加傷害。

　　雖然生物體每個細胞功能不同，但都有著相同的遺傳信息。既然所有的細胞都是同宗同族，那是否有辦法讓生命“開倒車”，回到最初的狀態(tài)呢？基于這一想法，2006 年日本科學(xué)家山中伸彌首次采用慢病毒載體將 Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4 四種轉(zhuǎn)錄因子基因轉(zhuǎn)入成體細胞將其“重編程”，轉(zhuǎn)化為類似于胚胎干細胞的多能干細胞。

圖 | iPS 細胞的原理及應(yīng)用

　　iPS 細胞與胚胎干細胞擁有相似的再生能力，理論上可以分化為成體的所有器官、組織。而相比胚胎干細胞，iPS 細胞面臨的倫理道德爭議較小，且應(yīng)用該技術(shù)可以產(chǎn)生基因型與移植受體完全相同的干細胞，規(guī)避了排異反應(yīng)的風(fēng)險，因而 iPS 細胞在一定程度上沖擊了胚胎干細胞在再生醫(yī)學(xué)中的地位，被認為在再生醫(yī)學(xué)及組織工程方面擁有更為廣闊的應(yīng)用前景。

　　令人不安的“超前”

　用患者輕松可得的皮膚細胞就能“重編程”獲取珍貴的誘導(dǎo)多能干細胞，再將其誘導(dǎo)培養(yǎng)成為心肌細胞完成移植，這一生命“魔法”正是 Sawa 團隊希望展示的。在臨床試驗中，研究者將會把一層（厚約 0.1 毫米、長約 4 厘米）含有約 1 億個心肌細胞的片狀結(jié)構(gòu)植入患者心臟表層，幫助患者提升器官功能。從之前的動物實驗結(jié)果來看，后植入的細胞并沒有和之前的心臟組織融為一體，Sawa 認為新植入的心肌細胞的功能是釋放生長因子，幫助受損的心肌細胞再生。

　　這種層狀結(jié)構(gòu)的優(yōu)點是可以使用自身的細胞基質(zhì)保持結(jié)構(gòu)，無需外來材料。“這種方式既簡練又聰明，”Philippe Menasché，這位來自巴黎喬治蓬皮杜歐洲醫(yī)院（Georges Pompidou European Hospital）的同行表示十分認可。

　　Sawa 最初的 3 例臨床試驗一旦開始，隨后將會有另 7-10 名患者被招募接受臨床試驗。一旦臨床試驗被證明安全，或是有有效的跡象，該項技術(shù)將在加速系統(tǒng)下被批準(zhǔn)進行商業(yè)銷售。這一加速系統(tǒng)使研究人員繞過了繁瑣而昂貴的大規(guī)模臨床試驗，僅通過小規(guī)模的先導(dǎo)試驗證明該療法的安全性和功效。

　　但一些研究者對此提出了質(zhì)疑：批準(zhǔn)用于商業(yè)化的療法標(biāo)準(zhǔn)是否太低。即使 iPS 細胞是安全的，但任何手術(shù)都可能會有風(fēng)險，患者很有可能會因為這個安全性和療效都不那么確定的療法而放棄其他的治療。同時，對于這種療法可能帶來的免疫排斥反應(yīng)及手術(shù)本身的風(fēng)險，都需要患者自身承擔(dān)。倫理學(xué)家和監(jiān)管機構(gòu)表示，對于任何療法來說，它的益處都必須超過風(fēng)險才有存在的價值。

　　除了安全評估，一些研究者揪住了這次臨床試驗的“硬傷”：缺少隨機對照試驗。“雖然 iPS 細胞療法充滿潛力，”來自京都大學(xué)的心臟病學(xué)家 Yoshiki Yui 說到，但由于缺乏對照實驗，“我們并沒有辦法知道它是不是真的奏效，”Yui 毫不留情，直指要害，“最大的問題是，目前在日本并沒有匹配的評估體系。”

　　而衛(wèi)生部發(fā)言人卻不以為然，他們認為目前的批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)足夠，因為即使被批準(zhǔn)商業(yè)化應(yīng)用，研究者仍舊需要持續(xù)提供該療法有效的證據(jù)。

　　對于目前的爭論，Sawa 認同對照組對于證明療效的重要性，但他也指出，目前他仍舊在日本規(guī)則的框架下行事—在商業(yè)化之前，他可以不采用對照組實驗。衛(wèi)生部的批準(zhǔn)只是證明該療法“科學(xué)合理、符合道德倫理的”，而至于該療法是否真的奏效，“我們會在現(xiàn)在搞清楚”。

參考：

https://www.nature.com/articles/d41586-018-05278-8

https://www.nature.com/articles/d41586-018-05284-w

來源：DeepTech深科技